Dans la France occupée, Shosanna Dreyfus assiste à l'exécution de sa famille par le Colonel nazi Hans Landa. Shosanna parvient à s'échapper et se retrouve à Paris où elle se construit une nouvelle identité en tant que gérante d'un cinéma. Ailleurs en Europe, le lieutenant Aldo Raine forme un groupe de soldats juifs spécialisés dans des actions ciblées et risquées. Connus sous le nom de « The Basterds », Raine et ses hommes vont faire équipe avec l'actrice allemande et l'agent-double Bridget Von Hammersmark pour tenter d'assassiner les leaders du Troisième Reich. Ils vont ainsi croiser Shosanna qui mène sa propre vendetta.